Even before the recent news of the season’s first confirmed spotted lanternfly hatches in the Philadelphia region, homeowners in many parts of Pennsylvania were gearing up for their annual battle with the destructive pest.

Penn State’s College of Agricultural Sciences is staying connected to alumni during the COVID-19 pandemic by moving its monthly Alumni Society board meetings and other alumni activities online.

State building in the Democratic Republic of Congo is at risk of failing without a new impetus to support democratic consolidation in 2010.

Cameroon, until now a point of stability in the region, faces potential instability in the run-up to the presidential elections scheduled for late 2011.

The UN's release of a long awaited report on crimes committed in the Democratic Republic of Congo between 1993-2003 is not only an opportunity to re-examine the historical record of mass violence in DRC -- the scale and nature of which was often overlooked in the wake of the genocide in neighboring Rwanda -- but is also a chance to correct the terms of the deceptive and fragile peace some leaders wish to proclaim in the resource-rich Great Lakes region of Africa.

Extreme poverty and armed conflict in the diamond-rich areas of the Central African Republic (CAR) put thousands of lives in danger and demand urgent reform of the mining sector.

Rising piracy in the Gulf of Guinea, which supplies around 40 per cent of Europe’s oil and 29 per cent of the U.S.’s, demands effective regional security cooperation and better economic governance to prevent the region becoming another Gulf of Aden.

Le Burundi est l’un des pays les plus pauvres (le taux de pauvreté atteint 67 %) et les plus petits d’Afrique (27 834 kilomètres carrés) avec l’une des plus grandes densités humaines du continent (près de 400 habitants par kilomètre carré). C’est du reste un pays profondément rural où seulement 11 % de la population réside en ville. Alors que l’accès à la terre et à la propriété est un véritable enjeu socio-économique, le Burundi fait face à de sérieux problèmes agricoles.

Sensible, inclusive regulation of pastoralism that has mitigated tension in parts of the Sahel should be extended to the Democratic Republic of Congo (DRC) and the Central African Republic (CAR), where conflicts have worsened with the southward expansion of pastoralism.

Die Zentralafrikanische Republik trägt einen nüchternen, doch gerade in jüngster Zeit allzu treffenden Namen. Denn sie scheint tatsächlich zum Zentrum oder zumindest zum Ballungsraum all der vielfältigen Probleme geworden zu sein, unter denen der Kontinent seit langem leidet und von denen sich aber mittlerweile viele afrikanische Länder befreien können. Da sind die Konflikte um den Abbau wertvoller Ressourcen, besonders von Diamanten. Aus einer kleinen Elite ist eine Reihe unfähiger politischer Führer hervorgegangen. Es mehren sich Konflikte zwischen nomadischen Stämmen und der sesshaften Bevölkerung, was Ursachen auch im Klimawandel hat, und zu neuen Konkurrenzen zwischen den beiden Bevölkerungsteilen führt. Aus Rivalitäten zwischen ethnischen Gemeinschaften erwuchsen blutige Kämpfe und neue Feindschaften: die altbekannte, berüchtigte Kombination von historischen Altlasten und politischem Opportunismus schuf Konflikte auf der Grundlage religiöser Gruppenzugehörigkeit, wie jetzt zwischen Christen und Muslimen. Die schwierige Lage hat dem Land international eine erhöhte, aber nicht immer nützliche Aufmerksamkeit verschafft: des Nachbarlands Tschad, der Zentralafrikanischen Wirtschaftsgemeinschaft, von der Afrikanischen Union und von den Vereinten Nationen. Außerdem von multilateralen und Nicht­regierungs­organisationen, von der ehemaligen Kolonialmacht Frankreich und von weiteren internationalen Akteuren wie den Vereinigten Staaten, Südafrika, der Europäischen Union und unlängst auch von Deutschland. In kürzester Zeit ist die Zentralafrikanische Republik zu trauriger Berühmtheit gelangt. Doch so stark die Aufmerksamkeit auch gestiegen ist, so viel Wissen ist über dieses Land nachzuholen – Wissen, das man braucht, um vernünftig zu handeln. Mein Kollege Thibaud Lesueur und ich haben in den vergangenen drei Jahren viele Monate in der Zen­tralafrikanischen Republik verbracht. Wir konnten vor Ort beobachten, wie der Staat erst allmählich, dann rasant auseinanderfiel. Wir verfolgten, wie ein französisches Expeditionskorps, die Operation Sangaris, den afrikanischen Truppen zu Hilfe kam, um noch eine Spur von Ordnung vor dem drohenden Chaos zu retten, wie es nur eine gut ausgestattete Berufsarmee kann. Wir sahen, wie aus der einst stabilen Bevölkerung eine Generation plündernder Krieger hervorging. Und wir erlebten, wie aus Bangui, der Hauptstadt am Ubangi Fluss mit 750 000 Einwohnern, ein Schauplatz von Lynchjustiz wurde, was 90 Prozent der muslimischen Bevölkerung in die Flucht trieb. Ein Opfer dieser Selbstjustiz wurde auch Jean-Emmanuel Ndjaroua, ein Mitglied des nationalen Übergangsrats. Er machte im Februar den verhängnisvollen Fehler, öffentlich zu Toleranz und Frieden aufzurufen, und wurde auf offener Straße erschossen. Die große Herausforderung besteht nun darin zu verhindern, dass aus Tausenden viele Zehntausende Tote werden. Noch besteht Hoffnung, dass ein solches Blutvergießen vermieden werden kann. Die neue Regierung unter Präsidentin Catherine Samba-Panza hat Potenzial, und die von der Zentralafrikanischen Wirtschaftsgemeinschaft zügig entsandten – aber zu schwachen – Truppen hat man durch eine hoffentlich zielgerichtetere Mission unter Führung der ­Afrikanischen Union ersetzt. Unter der Federführung Frankreichs hat der UN-Sicherheitsrat am 10. April eine Resolution zum Einsatz einer neuen UN-Friedensmission beschlossen. Diese sieht vor, dass die Truppen der Afrikanischen Union im September 2014 unter das Kommando der Vereinten Nationen gestellt werden und die Zahl der internationalen Friedenssoldaten nahezu verdoppelt wird. Die Europäische Union hat derweil für Mai die Stationierung einer „Überbrückungsmission“ angekündigt. Diese Einsatzverpflichtungen sind mehr als bloße Versprechen, aber sie bleiben dennoch hinter dem zurück, was man als entschiedenes Handeln bezeichnen würde. Was also ist zu tun? Vertrauen zwischen den Religionen Es ist entscheidend, zwischen den Bevölkerungsteilen wieder Vertrauen aufzubauen. Der Imam, der Erzbischof und Vertreter der anderen christlichen Kirchen in Bangui arbeiten bereits eng zusammen, aber ihre Anstrengungen sind bisher auf die Hauptstadt begrenzt – aus der fast alle Muslime geflohen sind. Ein interkonfessioneller Dialog und eine Versöhnungskampagne müssen an der Basis beginnen und mithilfe der Übergangsregierung und ihrer internationalen Unterstützer auf die Provinzen ausgeweitet werden. Die Bausteine dafür existieren bereits – im Westen des Landes beispielsweise sind die verbliebenen muslimischen Flüchtlinge mehrheitlich bei christlichen Missionen untergekommen. Erinnern wir uns: Religiöse Gruppenzugehörigkeiten sind noch nicht lange eine Konfliktursache in der Zentralafrikanischen Republik. Zwei frühere Präsidenten, Bokassa und Patassé, konvertierten zum Islam, und diverse ethnische Gruppen setzen sich aus Christen und Muslimen zusammen. Bis heute sind im vorwiegend muslimischen nordöstlichen Distrikt, in dem sich auch viele aus Bangui vertriebene Krieger aufhalten, die Christen des Saraa-Stammes (zu dem auch viele Muslime gehören) nicht angegriffen worden, und auch nicht das zahlenmäßig große christliche Volk der Banda in Bria. In Bangui entstand als Reaktion auf die Morde eine Nichtregierungsorganisation, Les Frères Centrafricains, die über Aufkleber an Taxis zur Versöhnung aufrief. Junge Christen taten sich zusammen, um gemeinsam Moscheen vor Angriffen zu beschützen. Ankurbelung der Wirtschaft Die Wirtschaft des Landes muss neu belebt werden. Die wichtigsten Exportgüter des Landes sind Holz und Diamanten – und der Handel mit diesen Gütern setzt Sicherheit voraus. Von den fünf privaten Firmen, die bislang die Holzindustrie dominierten, arbeiten nur noch zwei. Ein Angestellter vor Ort erzählte uns, wie sein Betrieb zuerst Anfang 2013 von der Präsidentengarde durchsucht wurde, daraufhin von den muslimisch dominierten Séléka-Rebellen und schließlich von der prochristlichen Anti-Balaka-Bewegung, und wie alle von ihnen Fahrzeuge stahlen. Der Diamantenhandel ist ebenfalls in eine schwere Schieflage geraten, denn die Händler waren fast ausschließlich Muslime. Mit Beginn des Gegenaufstands der Anti-Balaka-Milizen flohen sie aus den Städten, ihre Geschäfte wurden geplündert. Auf lange Sicht muss der Staat seine Kontrolle über die Diamantenfelder wiederherstellen und für die Sicherheit der Händler sowie die Transparenz der Handelswege sorgen. Dazu müssen Zivilbeamte und Polizei eingesetzt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt können allein Friedenstruppen dafür sorgen, dass der Handel wieder sicher aufgenommen werden kann. Der bedeutendste nicht exportorientierte Wirtschaftszweig des Landes ist die landwirtschaftliche Selbstversorgung. Auch sie leidet unter der problematischen Sicherheitslage, besonders dort, wo Nomaden und Farmer in Konkurrenz um Land aufeinandertreffen. Die Wanderungen der nomadischen Hirten aus dem Tschad im Norden in die Zentralafrikanische Republik müssen dringend unter eine von allen Seiten ausgehandelte Regelung gestellt werden, von der Art, wie sie in Niger und Tschad bereits erfolgreich ist. In den größeren Städten des Landes muss indessen Arbeit für die ­dortigen Kämpfer geschaffen werden. In der Hauptstadt Bangui herrscht Gewalt. Dort wird neben einer verbesserten Sicherheitslage dringend mehr Beschäftigung für die Jugendlichen gebraucht, damit diese eine Alternative zu den Milizen finden, die ihnen bisher „Arbeit“ verschafft haben. Die Hauptstadt und weitere Landesteile leiden unter infrastrukturellen Problemen, die durch beschäftigungsintensive Maßnahmen zu lösen wären, für die ungelernte und angelernte Arbeitskräfte eingesetzt werden können. Sicherheit Um die Sicherheit im Land wiederherzustellen, muss die Afrikanische Union mit den Vereinten Nationen zusammenarbeiten. Die neue UN-­Resolution will aus den 6000 AU-Soldaten UN-Blauhelme machen, aber Streit um Zuständigkeiten könnte die Umsetzung erschweren. Auch Frankreich und die Europäische Union müssen eine Grundlage zur Zusammenarbeit finden. Hier wird vermutlich Deutschland eine Schlüsselrolle spielen. Die deutsche Koalitionsregierung hat den Versuch gestartet, die deutsch-französische ­Zusammenarbeit neu zu beleben, gerade auf außenpolitischem Gebiet. Im April sprach Bundeskanzlerin Angela Merkel von Frankreich und Deutschland als „Motor“ der Beziehungen zwischen der EU und Afrika, und Frankreichs Staatspräsident François Hollande unterstrich die „besondere Freundschaft“ beider Länder. Deutschland hat sich in bisher nicht gekannter Weise verpflichtet, in Mali und der Zentralafrikanischen Republik militärische Hilfen bereitzustellen – dies soll jeweils in enger Abstimmung mit Frankreich geschehen. Hinzu kommt eine bedeutsame entwicklungspolitische Unterstützung. Diese französisch-deutsche Führung hat aus einem vagen Plan ein handfestes Unternehmen gemacht; mittlerweile haben sich Estland, Finnland, Frankreich, Deutschland, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Polen, Portugal, Schweden, Spanien, Großbritannien sowie Georgien zur Mission bekannt. Der Großteil der Truppen wird von Estland, Frankreich, Georgien, Polen und Spanien gestellt. Deutschland legt seinen Schwerpunkt auf den strategischen Lufttransport, Großbritannien kümmert sich um logistische Fragen und Italien um die Technik. Selbst wenn die EU-Überbrückungsmission Realität wird und sich die Beziehungen zur Afrikanischen Union verbessern, wird es für den ­Sicherheitsrat der Vereinten Nationen und die UN-Organisationen sehr schwierig werden, erfolgreich eine Blauhelmtruppe in der Zentralafrikanischen Republik zu etablieren. Die Vereinten Nationen müssen die Frage beantworten, welche ihrer Mitgliedstaaten die Truppen stellen. Dabei sollten sie Tschad außen vor lassen. Das Land ist schon zu sehr in die Angelegenheiten der Zentralafrikanischen Republik verstrickt und hat seine Friedensmission Anfang April aufgekündigt, nachdem tschadische Soldaten beschuldigt wurden, für den Tod von Zivilisten verantwortlich zu sein. Die Befehlsgewalt über die Truppen wird zwar formal im September von der AU auf die UN übergehen. Aber praktisch wird die UN-Mission wahrscheinlich nicht vor Ende des Jahres in vollem Umfang anlaufen. Dabei erfordert die Entwaffnung der Milizen schnelles Handeln: Die verbliebene muslimische Bevölkerung in Bangui hat sich in der PK5 genannten muslimischen Enklave bewaffnet, und auch die Anti-Balaka-Milizen haben bisher keine Probleme, in der Hauptstadt an Waffen zu kommen – obwohl Tausende französische und afrikanische Friedenssoldaten durch die Straßen der Hauptstadt patrouillieren. Der muslimische Bürgermeister von Banguis drittem Bezirk, zu dem auch PK5 gehört, sagte im März: „Wenn wir PK5 verlassen, um in ein benachbartes Gebiet zu gehen, werden wir noch am gleichen Tag getötet.“ Die Franzosen verpassten im Dezember und Januar die Gelegenheit zur weitgehenden Entwaffnung der Séléka-Truppen, als diese noch in vier Lagern festgehalten wurden. Eine UN-Mission wird es mit der Entwaffnung nicht leichter haben als die Franzosen. Der Plan der Vereinten Nationen sieht vor, dass zuerst Soldaten stationiert werden, dann eine funktionierende Polizei aufgebaut wird, und dann ein Justizsystem. Die größten Schwachstellen sind die Soldaten und Geld: Von beiden gibt es viel zu wenig. Ein strategischer Fahrplan Die Übergangsregierung der Zentralafrikanischen Republik wie auch die internationale Gemeinschaft brauchen dringend einen Plan. Auf nationaler Ebene hatte es Ende vergangenen Jahres einen gegeben – einen mangelhaften, aber immerhin etwas. Die neue Regierung unter Catherine Samba-Panza ist die dritte Regierung innerhalb eines Jahres, aber sie ist vielversprechend. Die meisten wichtigen Ministerien sind mit Technokraten statt mit Parteigenossen besetzt. Präsidentin Samba-Panza hat bereits zu Beginn ihrer Amtszeit die Bedeutung von Justiz und Versöhnung betont. In einem Gespräch im April mit Crisis-Group-Präsidentin Louise Arbour bestätigte sie dies und unterstrich, dass ihr Land auf die Hilfe ausländischer Richter angewiesen sei, um ein effektives Justizsystem aufzubauen. All dies gibt Anlass zur Hoffnung. Was man jedoch für die erweiterte internationale Intervention braucht, sind eine kohärente Führung, strategisches Denken sowie einen gemeinsamen Stabilisierungsplan, der es der Übergangsregierung ermöglicht, mittel- und langfristige Prioritäten zu setzen. Die internationale Kontaktgruppe sowie der jüngste Bericht des UN-Generalsekretärs betonen zu Recht, wie wichtig es ist, die Sicherheit im Land wiederherzustellen, die staatlichen Dienste zu reaktivieren und Wahlen vorzubereiten. Aber sie gehen nicht auf die tieferliegenden Probleme ein, insbesondere nicht auf den wirtschaftlichen Niedergang, der die Hauptursache für den Staatszerfall ist. Jemand – beispielsweise die EU oder Mitglieder der internationalen Kontaktgruppe – sollte dafür sorgen, dass die bisherigen Entwicklungs- und Aufbauprogramme überprüft werden. Eine solche Überprüfung ist aus zwei Gründen wichtig: erstens um zu verstehen, was bei der Reform des Sicherheitssektors, bei der Entwaffnung und Demobilisierung von Kämpfern sowie den Reintegrationsmaßnahmen schiefgelaufen ist. Und zweitens, um eine Stabilisierungsstrategie zu entwerfen, die die Wirtschaft in den Mittelpunkt stellt und das bietet, was zurzeit fehlt: neue Ideen für alte Probleme sowie eine langfristige Roadmap für die nationalen und internationalen Akteure. Auf diese Weise hätte man eine Grundlage für die angedachte Geberkonferenz im späteren Jahresverlauf und es wäre einfacher, eine sinnvolle Aufgabenverteilung unter den internationalen Akteuren zu verabreden. Ein solcher Rahmen ist unverzichtbar, um der neuen Regierung ein Fundament für ihre Herkulesaufgabe zu geben, nämlich aus dem Land wieder einen funktionierenden Staat zu machen und die Wirtschaft wieder aufzubauen, die Grundlage eines jeden zukunftsfähigen Staates. Bei dieser Überprüfung sollte man keine Zeit verlieren. Denn wie schon in der Vergangenheit könnte das ­Interesse der in­ternationalen Gemeinschaft an der Zentralafrikanischen Republik wieder schwinden. Gerade dies war in der Vergangenheit ein Hauptgrund dafür, dass sich die Probleme des Landes so häufig wiederholten. Geschieht das nicht, könnte es passieren, dass die geplante Überbrückungsmission schon in einem Jahr nur noch eine vage Erinnerung ist, dass der Fall Zentralafrikanische Republik Frankreich aufgebürdet wird, dass die afrikanischen Staaten gerade genug Mittel haben, um einzuschreiten, aber zu wenig, um irgendetwas langfristig zu stabilisieren, und dass die Übergangsregierung dann nur noch damit beschäftigt ist, die Fassade eines Staates aufrechtzuerhalten.

With the 2016 presidential elections approaching, tension in the Democratic Republic of Congo is increasing. President Kabila is nearing the end of his second term and political manoeuvring within the government to create conditions for a third term is mobilising popular opposition, testing the country’s fragile democratisation and stability. International pressure is now vital to find a peaceful way forward.

En Centrafrique, la course aux élections qui prévoit des scrutins présidentiel et législatif avant la fin de l’année est aussi irréaliste que dangereuse. Alors que le plan initial de la transition a complètement déraillé, l’obstination des internationaux, et plus particulièrement de la France, à faire voter les Centrafricains à l’ombre des groupes armés, avec une administration territoriale squelettique et des haines inter-communautaires tenaces ressemble plus à une fuite en avant qu’à un processus de transition accompli.

The current political crisis has reopened the wounds of Burundi’s past. Hardliners now dominant in the government brutally stifle dissent, fuel ethnic hatred, and undermine the Arusha accord that framed Burundi’s peace for the past decade. The international community should push toward real dialogue, and prepare to intervene if violence escalates.

The U.S. tests its students more than most nations, but is the deluge of data providing the information schools need?

Background: This study summarizes drug resistance analyses in 4 recent phase 2b trials of the respiratory syncytial virus (RSV) fusion inhibitor presatovir in naturally infected adults.

Methods: Adult hematopoietic cell transplant (HCT) recipients, lung transplant recipients, or hospitalized patients with naturally acquired, laboratory-confirmed RSV infection were enrolled in 4 randomized, double-blind, placebo-controlled studies with study-specific presatovir dosing. Full-length RSV F sequences amplified from nasal swabs obtained at baseline and postbaseline were analyzed by population sequencing. Substitutions at RSV fusion inhibitor resistance-associated positions are reported.

Results: Genotypic analyses were performed on 233 presatovir-treated and 149 placebo-treated subjects. RSV F variant V127A was present in 8 subjects at baseline. Population sequencing detected treatment-emergent substitutions in 10/89 (11.2%) HCT recipients with upper and 6/29 (20.7%) with lower respiratory tract infection, 1/35 (2.9%) lung transplant recipients, and 1/80 (1.3%) hospitalized patients treated with presatovir; placebo-treated subjects had no emergent resistance-associated substitutions. Subjects with substitutions at resistance-associated positions had smaller decreases in viral load during treatment relative to those without, but similar clinical outcomes.

Conclusions: Subject population type and dosing regimen may have influenced RSV resistance development during presatovir treatment. Subjects with vs without genotypic resistance development had decreased virologic responses but comparable clinical outcomes.

Malaria parasites invade and replicate within red blood cells (RBCs), extensively modifying their structure and gaining access to the extracellular environment by placing the plasmodial surface anion channel (PSAC) into the RBC membrane. Expression of members of the cytoadherence linked antigen gene 3 (clag3) family is required for PSAC activity, a process that is regulated epigenetically. PSAC is a well-established route of uptake for large, hydrophilic antimalarial compounds and parasites can acquire resistance by silencing clag3 gene expression, thereby reducing drug uptake. We found that exposure to sub-IC50 concentrations of the histone methyltransferase inhibitor chaetocin caused substantial changes in both clag3 gene expression and RBC permeability, reversing acquired resistance to the antimalarial compound blasticidin S that is transported through PSAC. Chaetocin treatment also altered progression of parasites through their replicative cycle, presumably by changing their ability to modify chromatin appropriately to enable DNA replication. These results indicate that targeting histone modifiers could represent a novel tool for reversing epigenetically acquired drug resistance in P. falciparum.

Continuous spread of antimalarial drug resistance is a threat to current chemotherapy efficacy. Therefore, characterizing the genetic diversity of drug resistance markers is needed to follow treatment effectiveness and further update control strategies. Here, we genotyped Plasmodium falciparum resistance gene markers associated with sulfadoxine-pyrimethamine (SP) and artemisinin-based combination therapy (ACT) in isolates from pregnant women in Ghana. The prevalence of the septuple IRNI-A/FGKGS/T pfdhfr/pfdhps haplotypes including the pfdhps A581G and A613S/T mutations was high at delivery among post-SP treatment isolates (18.2%) compared to those of first-antenatal care (before initiation of intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy with sulfadoxine-pyrimethamine (IPTp-SP); 6.1%; p = 0.03). Regarding the pfk13 marker gene, two non-synonymous mutations (N458D and A481C) were detected at positions previously related to artemisinin resistance in isolates from Southeast-Asia. These mutations were predicted in silico to alter the stability of the pfk13 propeller-encoding domain. Overall, these findings highlight the need for intensified monitoring and surveillance on additional mutations associated with increased SP resistance as well as emergence of resistance against artemesinin derivatives.

The quinoline MK-571 is the most commonly used inhibitor of multidrug resistance protein-1 (MRP-1) but was originally developed as a cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLTR1) antagonist. While studying the modulatory effect of MRP-1 on anti-hepatitis C virus (HCV) direct acting-antivirals (DAA) efficiency, we observed an unexpected anti-HCV effect of compound MK-571 alone. This anti-HCV activity was characterized in Huh7.5 cells stably harboring a subgenomic genotype 1b replicon. A dose-dependent decrease of HCV RNA levels was observed upon MK-571 administration, with an EC₅₀ of 9±0.3 μM and a maximum HCV RNA level reduction of approximatively 1 Log₁₀. MK-571 also reduced the replication of the HCV full-length J6/JFH1 model in a dose-dependent manner. However, probenecid and apigenin homodimer (APN), two specific inhibitors of MRP-1, had no effect on HCV replication. In contrast, the CysLTR1 antagonists SR2640 increased HCV-SGR RNA levels in a dose-dependent manner, with a maximum increase of 10-fold. In addition, a combination of natural CysLTR1 agonist (LTD4) or antagonists (zafirlukast, cinalukast, and SR2640) with MK-571 completely reversed its antiviral effect, suggesting its anti-HCV activity is related to CysLTR1 rather to MRP-1 inhibition. In conclusion, we showed that MK-571 inhibits HCV replication in hepatoma cell cultures by acting as a CysLTR1 receptor antagonist, thus unraveling a new host-virus interaction in the HCV life cycle.

Since 2012, single low dose of primaquine (SLDPQ, 0.25mg/kg) has been recommended with artemisinin-based combination therapies, as first-line treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria, to interrupt its transmission, especially in low transmission settings of multidrug, including artemisinin, resistance. Policy makers in Cambodia have been reluctant to implement this recommendation due to primaquine safety concerns and lack of data on its efficacy.

In this randomized controlled trial, 109 Cambodians with acute uncomplicated P. falciparum malaria received dihydroartemisinin-piperaquine (DP) alone or combined with SLDPQ on the first treatment day. Transmission-blocking efficacy of SLDPQ was evaluated on Days 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 and recrudescence by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) (gametocyte prevalence) and membrane-feeding assays with Anopheles minimus mosquitoes (gametocyte infectivity). Without the influence of recrudescent infections, DP+SLDPQ reduced gametocyte carriage 3 fold compared to DP. Of 48 patients tested on Day 0, only three patients were infectious to mosquitoes (~6%). Post-treatment, three patients were infectious: on D14 (3.5%, 1/29), and on the first and seventh day of recrudescence (8.3%, 1/12 for each); this overall low infectivity precluded our ability to assess its transmission blocking efficacy.

Our study confirms effective gametocyte clearance of SLDPQ when combined with DP in multidrug resistant P. falciparum and the negative impact of recrudescent infections due to poor DP efficacy. Artesunate-mefloquine (ASMQ) has replaced DP and ASMQ-SLDPQ has been deployed to treat all P. falciparum symptomatic patients to further support the elimination of multidrug resistant P. falciparum in Cambodia.

β-lactam resistance in Staphylococcus aureus limits treatment options. Stp1 and Stk1, a serine-threonine phosphatase and kinase respectively, mediate serine-threonine kinase (STK) signaling. Loss of function point mutations in stp1 were detected among laboratory passaged, β-lactam resistant S. aureus strains lacking mecA and blaZ, the major determinants of β-lactam resistance in the bacteria. Loss of Stp1 function facilitates β-lactam resistance of the bacteria.

Carbapenem-resistant Gram-negative pathogens are a critical public health threat and there is an urgent need for new treatments. Carbapenemases (β-lactamases able to inactivate carbapenems) have been identified in both serine β-lactamase (SBL) and metallo β-lactamase (MBL) families. The recent introduction of SBL carbapenemase-inhibitors has provided alternative therapeutic options. Unfortunately, there are no approved inhibitors of MBL-mediated carbapenem-resistance and treatment options for infections caused by MBL-producing Gram-negatives are limited. Here, we present ZN148, a zinc-chelating MBL-inhibitor capable of restoring the bactericidal effect of meropenem and in vitro clinical susceptibility to carbapenems in >98% of a large international collection of MBL-producing clinical Enterobacterales strains (n=234). Moreover, ZN148 was able to potentiate the effect of meropenem against NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae in a murine neutropenic peritonitis model. ZN148 showed no inhibition of the human zinc-containing enzyme glyoxylase II at 500 μM and no acute toxicity was observed in an in vivo mouse model with cumulative dosages up to 128 mg/kg. Biochemical analysis showed a time-dependent inhibition of MBLs by ZN148 and removal of zinc ions from the active site. Addition of exogenous zinc after ZN148 exposure only restored MBL activity by ~30%, suggesting an irreversible mechanism of inhibition. Mass-spectrometry and molecular modelling indicated potential oxidation of the active site Cys221 residue. Overall, these results demonstrate the therapeutic potential of a ZN148-carbapenem combination against MBL-producing Gram-negative pathogens and that ZN148 is a highly promising MBL inhibitor, capable of operating in a functional space not presently filled by any clinically approved compound.

Ibrexafungerp (formerly SCY-078) is a semisynthetic triterpenoid and potent (1->3)-β-D-glucan synthase inhibitor. We investigated the in vitro activity, pharmacokinetics, and in vivo efficacy of ibrexafungerp (SCY) alone and in combination with anti-mould triazole isavuconazole (ISA) against invasive pulmonary aspergillosis (IPA). The combination of ibrexafungerp and isavuconazole in in vitro studies resulted in an additive and synergistic interactions against Aspergillus spp. Plasma concentration-time curves of ibrexafungerp were compatible with linear dose proportional profile. In vivo efficacy was studied in a well established persistently neutropenic NZW rabbit model of experimental IPA. Treatment groups included untreated rabbits (UC) and rabbits receiving ibrexafungerp at 2.5(SCY2.5) and 7.5(SCY7.5) mg/kg/day, isavuconazole at 40(ISA40) mg/kg/day, or combinations of SCY2.5+ISA40 and SCY7.5+ISA40. The combination of SCY+ISA produced in vitro synergistic interaction. There was significant in vivo reduction of residual fungal burden, lung weights, and pulmonary infarct scores in SCY2.5+ISA40, SCY7.5+ISA40, and ISA40-treatment groups vs that of SCY2.5-treated, SCY7.5-treated and UC (p<0.01). Rabbits treated with SCY2.5+ISA40 and SCY7.5+ISA40 had prolonged survival in comparison to that of SCY2.5-, SCY7.5-, ISA40-treated or UC (p<0.05). Serum GMI and (1->3)-β-D-glucan levels significantly declined in animals treated with the combination of SCY7.5+ISA40 in comparison to those treated with SCY7.5 or ISA40 (p<0.05). Ibrexafungerp and isavuconazole combination demonstrated prolonged survival, decreased pulmonary injury, reduced residual fungal burden, lower GMI and (1->3)-β-D-glucan levels in comparison to those of single therapy for treatment of IPA. These findings provide an experimental foundation for clinical evaluation of the combination of ibrexafungerp and an anti-mould triazole for treatment of IPA.

Mucormycosis is a life-threatening infection with high mortality that occurs predominantly in immunocompromised patients. Manogepix (MGX) is a novel antifungal that targets Gwt1, an early step in the conserved glycosylphosphotidyl inositol (GPI) post-translational modification pathway of surface proteins in eukaryotic cells. Inhibition of inositol acylation by MGX results in pleiotropic effects including inhibition of maturation of GPI-anchored proteins necessary for growth and virulence. MGX has been previously shown to have in vitro activity against some strains of Mucorales. Here we assessed the in vivo activity of the prodrug fosmanogepix, currently in clinical development for the treatment of invasive fungal infections, against two Rhizopus arrhizus strains with high (4.0 μg/ml) and low (0.25 μg/ml) minimum effective concentration (MEC) values. In both invasive pulmonary infection models, treatment of mice with 78 mg/kg or 104 mg/kg fosmanogepix, along with 1-aminobenzotriazole to enhance the serum half-live of MGX in mice, significantly increased median survival time and prolonged overall survival by day 21 post infection when compared to placebo. In addition, administration of fosmanogepix resulted in a 1-2 log reduction in both lung and kidney fungal burden. For the 104 mg/kg fosmanogepix dose, tissue clearance and survival were comparable to clinically relevant doses of isavuconazole (ISA), which is FDA approved for the treatment of mucormycosis. These results support continued development of fosmanogepix as a first in class treatment for invasive mucormycosis.

Resistance to amoxicillin-clavulanate, a widely used beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination antibiotic, is rising globally, yet susceptibility testing remains challenging. To test whether whole-genome sequencing (WGS) could provide a more reliable assessment of susceptibility than traditional methods, we predicted resistance from WGS for 976 E. coli bloodstream infection isolates from Oxfordshire, UK, comparing against phenotypes from the BD Phoenix (calibrated against EUCAST guidelines). 339/976 (35%) isolates were amoxicillin-clavulanate resistant. Predictions based solely on beta-lactamase presence/absence performed poorly (sensitivity 23% (78/339)) but improved when genetic features associated with penicillinase hyper-production (e.g. promoter mutations, copy number estimates) were considered (sensitivity 82% (277/339); p<0.0001). Most discrepancies occurred in isolates with peri-breakpoint MICs. We investigated two potential causes; the phenotypic reference and the binary resistant/susceptible classification. We performed reference standard, replicated phenotyping in a random stratified subsample of 261/976 (27%) isolates using agar dilution, following both EUCAST and CLSI guidelines, which use different clavulanate concentrations. As well as disagreeing with each other, neither agar dilution phenotype aligned perfectly with genetic features. A random-effects model investigating associations between genetic features and MICs showed that some genetic features had small, variable and additive effects, resulting in variable resistance classification. Using model fixed-effects to predict MICs for the non-agar dilution isolates, predicted MICs were in essential agreement (±1 doubling dilution) with observed (BD Phoenix) MICs for 691/715 (97%) isolates. This suggests amoxicillin-clavulanate resistance in E. coli is quantitative, rather than qualitative, explaining the poorly reproducible binary (resistant/susceptible) phenotypes and suboptimal concordance between different phenotypic methods and with WGS-based predictions.

QPX7728 is an ultra-broad-spectrum boronic acid beta-lactamase inhibitor with potent inhibition of key serine and metallo beta-lactamases observed in biochemical assays. Microbiological studies using characterized strains were used to provide a comprehensive characterization of the spectrum of beta-lactamase inhibition by QPX7728. The MIC of multiple IV only (ceftazidime, piperacillin, cefepime, ceftolozane and meropenem) and orally bioavailable (ceftibuten, cefpodoxime, tebipenem) antibiotics alone and in combination with QPX7728 (4 μg/ml), as well as comparator agents, were determined against the panels of laboratory strains of P. aeruginosa and K. pneumoniae expressing over 55 diverse serine and metallo beta-lactamases. QPX7728 significantly enhanced the potency of antibiotics against the strains expressing Class A extended spectrum beta-lactamases (CTX-M, SHV, TEM, VEB, PER) and carbapenemases (KPC, SME, NMC-A, BKC-1), consistent with beta-lactamase inhibition demonstrated in biochemical assays. It also inhibits both plasmidic (CMY, FOX, MIR, DHA) and chromosomally encoded (P99, PDC, ADC) Class C beta-lactamases and Class D enzymes including carbapenemases such as OXA-48 from Enterobacteriaceae and OXA enzymes from Acinetobacter baumannii (OXA-23/24/72/58). QPX7728 is also a potent inhibitor of many class B metallo beta-lactamases (NDM, VIM, CcrA1, IMP, GIM but not SPM or L1). Addition of QPX7728 (4 μg/ml) reduced the MICs in a majority of strains to the level observed for the vector alone control, indicative of complete beta-lactamase inhibition. The ultra-broad-spectrum beta-lactamase inhibition profile makes QPX7728 a viable candidate for further development.

Bacteria of the genus Campylobacter are major foodborne pathogens which have become increasingly resistant to clinically important antimicrobial agents (1)....

The biologic Griffithsin (GRFT) has recently emerged as a candidate to safely prevent sexually transmitted infections (STIs) including human immunodeficiency virus (HIV-1) and herpes simplex virus 2 (HSV-2). However, to date, there are few delivery platforms that are available to effectively deliver biologics to the female reproductive tract (FRT). The goal of this work was to evaluate rapid-release polyethylene oxide (PEO), polyvinyl alcohol (PVA) and polyvinylpyrrolidone (PVP) fibers, that incorporate GRFT, in in vitro (HIV-1 and HSV-2) and in vivo (HSV-2) infection models. GRFT loading was determined via ELISA, and the bioactivity of GRFT fibers was assessed using in vitro HIV-1 pseudovirus and HSV-2 plaque assays. Afterwards, the efficacy of GRFT fibers was assessed in a murine model of lethal HSV-2 infection. Finally, murine reproductive tracts and vaginal lavages were evaluated for histology and cytokine expression, 24 and 72 hr after fiber administration, to determine safety. All rapid-release formulations achieved high levels of GRFT incorporation and were completely efficacious against in vitro HIV-1 and HSV-2 infections. Importantly, all rapid-release GRFT fibers provided potent protection in a murine model of HSV-2 infection. Moreover, histology and cytokine levels, evaluated from collected murine reproductive tissues and vaginal lavages treated with blank fibers, showed no increased cytokine production or histological aberrations, demonstrating the preliminary safety of rapid-release GRFT fibers in vaginal tissue.