Incapable d’agir quand Crisis Group et d’autres organisations envoyaient des signaux d’alerte et qualifiaient la Centrafrique d’Etat fantôme, la communauté internationale doit dorénavant s’impliquer massivement, à des coûts largement supérieurs, suite aux pertes humaines considérables et aux déplacements massifs de population, et avec des chances de succès beaucoup plus faibles.

Sensible, inclusive regulation of pastoralism that has mitigated tension in parts of the Sahel should be extended to the Democratic Republic of Congo (DRC) and the Central African Republic (CAR), where conflicts have worsened with the southward expansion of pastoralism.

Die Zentralafrikanische Republik trägt einen nüchternen, doch gerade in jüngster Zeit allzu treffenden Namen. Denn sie scheint tatsächlich zum Zentrum oder zumindest zum Ballungsraum all der vielfältigen Probleme geworden zu sein, unter denen der Kontinent seit langem leidet und von denen sich aber mittlerweile viele afrikanische Länder befreien können. Da sind die Konflikte um den Abbau wertvoller Ressourcen, besonders von Diamanten. Aus einer kleinen Elite ist eine Reihe unfähiger politischer Führer hervorgegangen. Es mehren sich Konflikte zwischen nomadischen Stämmen und der sesshaften Bevölkerung, was Ursachen auch im Klimawandel hat, und zu neuen Konkurrenzen zwischen den beiden Bevölkerungsteilen führt. Aus Rivalitäten zwischen ethnischen Gemeinschaften erwuchsen blutige Kämpfe und neue Feindschaften: die altbekannte, berüchtigte Kombination von historischen Altlasten und politischem Opportunismus schuf Konflikte auf der Grundlage religiöser Gruppenzugehörigkeit, wie jetzt zwischen Christen und Muslimen. Die schwierige Lage hat dem Land international eine erhöhte, aber nicht immer nützliche Aufmerksamkeit verschafft: des Nachbarlands Tschad, der Zentralafrikanischen Wirtschaftsgemeinschaft, von der Afrikanischen Union und von den Vereinten Nationen. Außerdem von multilateralen und Nicht­regierungs­organisationen, von der ehemaligen Kolonialmacht Frankreich und von weiteren internationalen Akteuren wie den Vereinigten Staaten, Südafrika, der Europäischen Union und unlängst auch von Deutschland. In kürzester Zeit ist die Zentralafrikanische Republik zu trauriger Berühmtheit gelangt. Doch so stark die Aufmerksamkeit auch gestiegen ist, so viel Wissen ist über dieses Land nachzuholen – Wissen, das man braucht, um vernünftig zu handeln. Mein Kollege Thibaud Lesueur und ich haben in den vergangenen drei Jahren viele Monate in der Zen­tralafrikanischen Republik verbracht. Wir konnten vor Ort beobachten, wie der Staat erst allmählich, dann rasant auseinanderfiel. Wir verfolgten, wie ein französisches Expeditionskorps, die Operation Sangaris, den afrikanischen Truppen zu Hilfe kam, um noch eine Spur von Ordnung vor dem drohenden Chaos zu retten, wie es nur eine gut ausgestattete Berufsarmee kann. Wir sahen, wie aus der einst stabilen Bevölkerung eine Generation plündernder Krieger hervorging. Und wir erlebten, wie aus Bangui, der Hauptstadt am Ubangi Fluss mit 750 000 Einwohnern, ein Schauplatz von Lynchjustiz wurde, was 90 Prozent der muslimischen Bevölkerung in die Flucht trieb. Ein Opfer dieser Selbstjustiz wurde auch Jean-Emmanuel Ndjaroua, ein Mitglied des nationalen Übergangsrats. Er machte im Februar den verhängnisvollen Fehler, öffentlich zu Toleranz und Frieden aufzurufen, und wurde auf offener Straße erschossen. Die große Herausforderung besteht nun darin zu verhindern, dass aus Tausenden viele Zehntausende Tote werden. Noch besteht Hoffnung, dass ein solches Blutvergießen vermieden werden kann. Die neue Regierung unter Präsidentin Catherine Samba-Panza hat Potenzial, und die von der Zentralafrikanischen Wirtschaftsgemeinschaft zügig entsandten – aber zu schwachen – Truppen hat man durch eine hoffentlich zielgerichtetere Mission unter Führung der ­Afrikanischen Union ersetzt. Unter der Federführung Frankreichs hat der UN-Sicherheitsrat am 10. April eine Resolution zum Einsatz einer neuen UN-Friedensmission beschlossen. Diese sieht vor, dass die Truppen der Afrikanischen Union im September 2014 unter das Kommando der Vereinten Nationen gestellt werden und die Zahl der internationalen Friedenssoldaten nahezu verdoppelt wird. Die Europäische Union hat derweil für Mai die Stationierung einer „Überbrückungsmission“ angekündigt. Diese Einsatzverpflichtungen sind mehr als bloße Versprechen, aber sie bleiben dennoch hinter dem zurück, was man als entschiedenes Handeln bezeichnen würde. Was also ist zu tun? Vertrauen zwischen den Religionen Es ist entscheidend, zwischen den Bevölkerungsteilen wieder Vertrauen aufzubauen. Der Imam, der Erzbischof und Vertreter der anderen christlichen Kirchen in Bangui arbeiten bereits eng zusammen, aber ihre Anstrengungen sind bisher auf die Hauptstadt begrenzt – aus der fast alle Muslime geflohen sind. Ein interkonfessioneller Dialog und eine Versöhnungskampagne müssen an der Basis beginnen und mithilfe der Übergangsregierung und ihrer internationalen Unterstützer auf die Provinzen ausgeweitet werden. Die Bausteine dafür existieren bereits – im Westen des Landes beispielsweise sind die verbliebenen muslimischen Flüchtlinge mehrheitlich bei christlichen Missionen untergekommen. Erinnern wir uns: Religiöse Gruppenzugehörigkeiten sind noch nicht lange eine Konfliktursache in der Zentralafrikanischen Republik. Zwei frühere Präsidenten, Bokassa und Patassé, konvertierten zum Islam, und diverse ethnische Gruppen setzen sich aus Christen und Muslimen zusammen. Bis heute sind im vorwiegend muslimischen nordöstlichen Distrikt, in dem sich auch viele aus Bangui vertriebene Krieger aufhalten, die Christen des Saraa-Stammes (zu dem auch viele Muslime gehören) nicht angegriffen worden, und auch nicht das zahlenmäßig große christliche Volk der Banda in Bria. In Bangui entstand als Reaktion auf die Morde eine Nichtregierungsorganisation, Les Frères Centrafricains, die über Aufkleber an Taxis zur Versöhnung aufrief. Junge Christen taten sich zusammen, um gemeinsam Moscheen vor Angriffen zu beschützen. Ankurbelung der Wirtschaft Die Wirtschaft des Landes muss neu belebt werden. Die wichtigsten Exportgüter des Landes sind Holz und Diamanten – und der Handel mit diesen Gütern setzt Sicherheit voraus. Von den fünf privaten Firmen, die bislang die Holzindustrie dominierten, arbeiten nur noch zwei. Ein Angestellter vor Ort erzählte uns, wie sein Betrieb zuerst Anfang 2013 von der Präsidentengarde durchsucht wurde, daraufhin von den muslimisch dominierten Séléka-Rebellen und schließlich von der prochristlichen Anti-Balaka-Bewegung, und wie alle von ihnen Fahrzeuge stahlen. Der Diamantenhandel ist ebenfalls in eine schwere Schieflage geraten, denn die Händler waren fast ausschließlich Muslime. Mit Beginn des Gegenaufstands der Anti-Balaka-Milizen flohen sie aus den Städten, ihre Geschäfte wurden geplündert. Auf lange Sicht muss der Staat seine Kontrolle über die Diamantenfelder wiederherstellen und für die Sicherheit der Händler sowie die Transparenz der Handelswege sorgen. Dazu müssen Zivilbeamte und Polizei eingesetzt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt können allein Friedenstruppen dafür sorgen, dass der Handel wieder sicher aufgenommen werden kann. Der bedeutendste nicht exportorientierte Wirtschaftszweig des Landes ist die landwirtschaftliche Selbstversorgung. Auch sie leidet unter der problematischen Sicherheitslage, besonders dort, wo Nomaden und Farmer in Konkurrenz um Land aufeinandertreffen. Die Wanderungen der nomadischen Hirten aus dem Tschad im Norden in die Zentralafrikanische Republik müssen dringend unter eine von allen Seiten ausgehandelte Regelung gestellt werden, von der Art, wie sie in Niger und Tschad bereits erfolgreich ist. In den größeren Städten des Landes muss indessen Arbeit für die ­dortigen Kämpfer geschaffen werden. In der Hauptstadt Bangui herrscht Gewalt. Dort wird neben einer verbesserten Sicherheitslage dringend mehr Beschäftigung für die Jugendlichen gebraucht, damit diese eine Alternative zu den Milizen finden, die ihnen bisher „Arbeit“ verschafft haben. Die Hauptstadt und weitere Landesteile leiden unter infrastrukturellen Problemen, die durch beschäftigungsintensive Maßnahmen zu lösen wären, für die ungelernte und angelernte Arbeitskräfte eingesetzt werden können. Sicherheit Um die Sicherheit im Land wiederherzustellen, muss die Afrikanische Union mit den Vereinten Nationen zusammenarbeiten. Die neue UN-­Resolution will aus den 6000 AU-Soldaten UN-Blauhelme machen, aber Streit um Zuständigkeiten könnte die Umsetzung erschweren. Auch Frankreich und die Europäische Union müssen eine Grundlage zur Zusammenarbeit finden. Hier wird vermutlich Deutschland eine Schlüsselrolle spielen. Die deutsche Koalitionsregierung hat den Versuch gestartet, die deutsch-französische ­Zusammenarbeit neu zu beleben, gerade auf außenpolitischem Gebiet. Im April sprach Bundeskanzlerin Angela Merkel von Frankreich und Deutschland als „Motor“ der Beziehungen zwischen der EU und Afrika, und Frankreichs Staatspräsident François Hollande unterstrich die „besondere Freundschaft“ beider Länder. Deutschland hat sich in bisher nicht gekannter Weise verpflichtet, in Mali und der Zentralafrikanischen Republik militärische Hilfen bereitzustellen – dies soll jeweils in enger Abstimmung mit Frankreich geschehen. Hinzu kommt eine bedeutsame entwicklungspolitische Unterstützung. Diese französisch-deutsche Führung hat aus einem vagen Plan ein handfestes Unternehmen gemacht; mittlerweile haben sich Estland, Finnland, Frankreich, Deutschland, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Polen, Portugal, Schweden, Spanien, Großbritannien sowie Georgien zur Mission bekannt. Der Großteil der Truppen wird von Estland, Frankreich, Georgien, Polen und Spanien gestellt. Deutschland legt seinen Schwerpunkt auf den strategischen Lufttransport, Großbritannien kümmert sich um logistische Fragen und Italien um die Technik. Selbst wenn die EU-Überbrückungsmission Realität wird und sich die Beziehungen zur Afrikanischen Union verbessern, wird es für den ­Sicherheitsrat der Vereinten Nationen und die UN-Organisationen sehr schwierig werden, erfolgreich eine Blauhelmtruppe in der Zentralafrikanischen Republik zu etablieren. Die Vereinten Nationen müssen die Frage beantworten, welche ihrer Mitgliedstaaten die Truppen stellen. Dabei sollten sie Tschad außen vor lassen. Das Land ist schon zu sehr in die Angelegenheiten der Zentralafrikanischen Republik verstrickt und hat seine Friedensmission Anfang April aufgekündigt, nachdem tschadische Soldaten beschuldigt wurden, für den Tod von Zivilisten verantwortlich zu sein. Die Befehlsgewalt über die Truppen wird zwar formal im September von der AU auf die UN übergehen. Aber praktisch wird die UN-Mission wahrscheinlich nicht vor Ende des Jahres in vollem Umfang anlaufen. Dabei erfordert die Entwaffnung der Milizen schnelles Handeln: Die verbliebene muslimische Bevölkerung in Bangui hat sich in der PK5 genannten muslimischen Enklave bewaffnet, und auch die Anti-Balaka-Milizen haben bisher keine Probleme, in der Hauptstadt an Waffen zu kommen – obwohl Tausende französische und afrikanische Friedenssoldaten durch die Straßen der Hauptstadt patrouillieren. Der muslimische Bürgermeister von Banguis drittem Bezirk, zu dem auch PK5 gehört, sagte im März: „Wenn wir PK5 verlassen, um in ein benachbartes Gebiet zu gehen, werden wir noch am gleichen Tag getötet.“ Die Franzosen verpassten im Dezember und Januar die Gelegenheit zur weitgehenden Entwaffnung der Séléka-Truppen, als diese noch in vier Lagern festgehalten wurden. Eine UN-Mission wird es mit der Entwaffnung nicht leichter haben als die Franzosen. Der Plan der Vereinten Nationen sieht vor, dass zuerst Soldaten stationiert werden, dann eine funktionierende Polizei aufgebaut wird, und dann ein Justizsystem. Die größten Schwachstellen sind die Soldaten und Geld: Von beiden gibt es viel zu wenig. Ein strategischer Fahrplan Die Übergangsregierung der Zentralafrikanischen Republik wie auch die internationale Gemeinschaft brauchen dringend einen Plan. Auf nationaler Ebene hatte es Ende vergangenen Jahres einen gegeben – einen mangelhaften, aber immerhin etwas. Die neue Regierung unter Catherine Samba-Panza ist die dritte Regierung innerhalb eines Jahres, aber sie ist vielversprechend. Die meisten wichtigen Ministerien sind mit Technokraten statt mit Parteigenossen besetzt. Präsidentin Samba-Panza hat bereits zu Beginn ihrer Amtszeit die Bedeutung von Justiz und Versöhnung betont. In einem Gespräch im April mit Crisis-Group-Präsidentin Louise Arbour bestätigte sie dies und unterstrich, dass ihr Land auf die Hilfe ausländischer Richter angewiesen sei, um ein effektives Justizsystem aufzubauen. All dies gibt Anlass zur Hoffnung. Was man jedoch für die erweiterte internationale Intervention braucht, sind eine kohärente Führung, strategisches Denken sowie einen gemeinsamen Stabilisierungsplan, der es der Übergangsregierung ermöglicht, mittel- und langfristige Prioritäten zu setzen. Die internationale Kontaktgruppe sowie der jüngste Bericht des UN-Generalsekretärs betonen zu Recht, wie wichtig es ist, die Sicherheit im Land wiederherzustellen, die staatlichen Dienste zu reaktivieren und Wahlen vorzubereiten. Aber sie gehen nicht auf die tieferliegenden Probleme ein, insbesondere nicht auf den wirtschaftlichen Niedergang, der die Hauptursache für den Staatszerfall ist. Jemand – beispielsweise die EU oder Mitglieder der internationalen Kontaktgruppe – sollte dafür sorgen, dass die bisherigen Entwicklungs- und Aufbauprogramme überprüft werden. Eine solche Überprüfung ist aus zwei Gründen wichtig: erstens um zu verstehen, was bei der Reform des Sicherheitssektors, bei der Entwaffnung und Demobilisierung von Kämpfern sowie den Reintegrationsmaßnahmen schiefgelaufen ist. Und zweitens, um eine Stabilisierungsstrategie zu entwerfen, die die Wirtschaft in den Mittelpunkt stellt und das bietet, was zurzeit fehlt: neue Ideen für alte Probleme sowie eine langfristige Roadmap für die nationalen und internationalen Akteure. Auf diese Weise hätte man eine Grundlage für die angedachte Geberkonferenz im späteren Jahresverlauf und es wäre einfacher, eine sinnvolle Aufgabenverteilung unter den internationalen Akteuren zu verabreden. Ein solcher Rahmen ist unverzichtbar, um der neuen Regierung ein Fundament für ihre Herkulesaufgabe zu geben, nämlich aus dem Land wieder einen funktionierenden Staat zu machen und die Wirtschaft wieder aufzubauen, die Grundlage eines jeden zukunftsfähigen Staates. Bei dieser Überprüfung sollte man keine Zeit verlieren. Denn wie schon in der Vergangenheit könnte das ­Interesse der in­ternationalen Gemeinschaft an der Zentralafrikanischen Republik wieder schwinden. Gerade dies war in der Vergangenheit ein Hauptgrund dafür, dass sich die Probleme des Landes so häufig wiederholten. Geschieht das nicht, könnte es passieren, dass die geplante Überbrückungsmission schon in einem Jahr nur noch eine vage Erinnerung ist, dass der Fall Zentralafrikanische Republik Frankreich aufgebürdet wird, dass die afrikanischen Staaten gerade genug Mittel haben, um einzuschreiten, aber zu wenig, um irgendetwas langfristig zu stabilisieren, und dass die Übergangsregierung dann nur noch damit beschäftigt ist, die Fassade eines Staates aufrechtzuerhalten.

To stabilise the Central African Republic (CAR), the transitional government and its international partners need to prioritise, alongside security, action to fight corruption and trafficking of natural resources, as well as revive the economy.

Cameroon’s apparent stability belies the variety of internal and external pressures threatening the country’s future. Without social and political change, a weakened Cameroon could become another flashpoint in the region.

The ever-decreasing likelihood of a free and fair presidential election is in growing conflict with a popular desire for change in Burundi. To safeguard the Arusha principles agreed in 2000 to end Burundi’s civil war, the opposition and President Nkurunziza in particular must return to the path of democracy and dialogue.

With the 2016 presidential elections approaching, tension in the Democratic Republic of Congo is increasing. President Kabila is nearing the end of his second term and political manoeuvring within the government to create conditions for a third term is mobilising popular opposition, testing the country’s fragile democratisation and stability. International pressure is now vital to find a peaceful way forward.

Alors qu’une tentative de coup d’Etat contre Pierre Nkurunziza, émanant de l’ex-chef d’état-major, Godefroid Niyombaré, est en cours au Burundi, Thierry Vircoulon chercheur à l'International Crisis Group, explique qui est le général putschiste et analyse, plus généralement, l'appareil sécuritaire du Burundi.

Since President Paul Biya came to power in 1982, Cameroon has been a sleepy regime with a soft and aging dictator, a nation all but forgotten in a remote corner of the African continent. This has dramatically changed with the spillover of Boko Haram from Nigeria into Cameroon in 2014 and its transformation into a regional threat. Now there is not a single day without reports of Boko Haram attacks in northern Cameroon. Even before it realized what it meant, the Cameroonian regime had become part of the fight against terrorism. After initially downplaying the problem, Cameroon’s leaders are now discovering the challenges and dangers of this new war. This rising, external threat sheds a new light on a forgotten country with a strategic position in Africa. The geography of Cameroon is both its blessing and its curse—a pivot between West and Central Africa, divided by language, culture, and history, its very existence depending on a regional stability so often beyond its grasp.

Tous les éléments d’une confrontation violente sont en place en Burundi. En observant les derniers développements, il semble que les éléments qui ont conduit par le passé à des massacres et à une longue guerre civile au début des années 1990 se remettent en place.

​Religious intolerance is a growing but seriously underestimated risk in Cameroon, both between and inside the major faiths. To halt the spread of violent extremism in the country, Cameroon needs to bring all sects into a new social compact and within the bounds of a charter for religious tolerance.

La imagen de Camerún como una isla de paz en medio de una región tumultuosa terminó en 2013, cuando la violencia de Boko Haram cruzó la frontera nigeriana. Este grupo está afiliado al llamado Estado Islámico o Daesh, e incluso se rebautizó como Estado Islámico de África Occidental a principios de este año. Pero la forma brutal de yihadismo africano que representa difícilmente se explica por el auge del Estado Islámico en Irak y Siria. De hecho, es en parte una consecuencia del cambiante panorama religioso africano, que afecta y no poco a Camerún.

The image of Cameroon as an island of peace amidst regional turmoil ended in 2013, when Boko Haram’s violence first crossed the Nigerian border. The militant group is affiliated with so-called Islamic State or Daesh, and even renamed itself Islamic State in West Africa earlier this year. But the brutal form of African jihadism it represents is hardly a result of the Islamic State’s rise in Iraq and Syria. In fact, it is in part a consequence of Africa’s changing religious landscape – not least in Cameroon.

L’image de havre de paix dans une région en proie aux conflits dont bénéficiait le Cameroun a volé en éclats depuis l’irruption de Boko Haram en 2013 au nord du pays. Ce mouvement, devenu l’Etat islamique en Afrique de l’Ouest en mars 2015, revendique son affiliation à Daech. Néanmoins, l’apparition brutale et sanglante de ce djihadisme africain est moins liée à l’essor de Daech en Irak et en Syrie qu’aux bouleversements du paysage religieux de l’Afrique en général et du Cameroun en particulier.

The deteriorating situation in Burundi is a perfect storm of much that undermines stability in Africa today — presidents seeking impunity and power through dubious new terms, authoritarian regimes muzzling opposition and independent media, regional rivalries stalemating efforts to bring peace and outside powers unwilling or unable to act.

Ahead of Chad’s presidential election on 10 April popular discontent is rising amid a major economic crisis, growing intra-religious tensions and deadly Boko Haram attacks. The regime that portrays itself as spearheading the fight against regional jihadism could see all sorts of violent actors gain influence at home if it pursues exclusionary politics and denies its people a viable social contract.

The current political crisis has reopened the wounds of Burundi’s past. Hardliners now dominant in the government brutally stifle dissent, fuel ethnic hatred, and undermine the Arusha accord that framed Burundi’s peace for the past decade. The international community should push toward real dialogue, and prepare to intervene if violence escalates.

Le 1er juin dernier à Mugamba (province de Bururi), Pierre Nkurunziza a lancé un ultimatum. « Du haut d’une camionnette, micro à la main, sous très haute protection de l’armée et de la police », rapporte l’AFP, le président burundais a ordonné aux insurgés de cette commune du Sud du pays de déposer les armes dans les quinze jours : « Téléphonez à vos frères qui ont pris les armes, dites-leur que nous leur donnons quinze jours pour qu’ils y renoncent […] Quinze jours, pas plus. Dites-leur cela ». Hasard ou préméditation, la fin de cet ultimatum devrait coïncider avec la reprise prévue des discussions à Arusha, en Tanzanie, entre le gouvernement et l’opposition.

Burundi’s year-long crisis has not gone away. It started with President Pierre Nkurunziza’s determination to claim a third term, trampling over the constitutional arrangements that ended a decade-long civil war. Press freedom is a major casualty of the new strife; but the turmoil has also transformed the way in which Burundians get information. For better or worse, social media has filled the vacuum left by the shutting down of the most popular radio stations and forcing out of many of the country’s professional journalists.

Texas has become the first state to have its "alternate assessment aligned to modified academic-achievement standards" pass the U.S. Department of Education's peer-review process.

States looking to renew NCLB waivers while they transition to new assessments ask to freeze school ratings in place for one year, the Education Department says.

Flawed achievement-gap targets in the state's NCLB flexibility waiver force a do-over and highlight complexities.

Federal law requires states to report student test scores in achievement levels, but leaders in the Golden State want to take a different approach.

A 10-year study by a blue-ribbon panel of scientists concludes that high-stakes testing and other accountability measures have largely failed to translate to real improvements in student achievement.

A 10-year study by a blue-ribbon panel of scientists concludes that high-stakes testing and other accountability measures have largely failed to translate to real improvements in student achievement.

Mostly, states are holding to a higher bar for student achievement than they did a decade ago. But Iowa, Texas, and Virginia continue to show large gaps between their state proficiency standards and NAEP's.

The Education Week Research Center looks at student scores on the National Assessment of Educational Progress from 2003 to 2015, a period overlapping with the No Child Left Behind Act.

More than four years after the passage of ESSA, English-language-learner education policies across the country remain "disjointed and inaccessible," a new report concludes.

The U.S. tests its students more than most nations, but is the deluge of data providing the information schools need?

Helen Janc Malone introduces this week's blog theme, "accountability and assessment systems." She writes that at the heart of the current accountability debate is a fundamental question, What is the purpose of all the collected assessment data? Are they an end game or a starting point to educational

News.

If we continue to focus on student growth and improvement as learners, keep track of that progress, and watch its impact on standard test results, will we be able to know if what we are doing is helping students develop as learners and thinkers.

This article, published ahead of print on 28 July 2008, has been withdrawn by the authors. Although moderate synergy between P2-RANTES and C peptides can be observed with high statistical significance in cell fusion assays, this synergy was not able to be verified in HIV viral assays. The authors regret the overstatement of synergy and will revise the paper for publication at a later date.

Objectives. The aim of this study was to assess the safety of early oral switch (EOS) prior to 14 days for low-risk Staphylococcus aureus bacteremia (LR-SAB), which is the primary treatment strategy employed at our institution. Usually recommended therapy is 14 days of intravenous (IV) antibiotics.

Methods. All patients with SAB at our hospital were identified between 1 January 2014 and 31 December 2018. Those meeting low-risk criteria (healthcare-associated, no evidence of deep infection or demonstrated involvement of prosthetic material, and no further positive blood cultures after 72-hours) were included in the study. The primary outcome was occurrence of a SAB-related complication within 90 days.

Results. There were 469 SAB episodes during the study period, 100 (21%) of whom met inclusion criteria. EOS was performed in 84 patients. In this group, line infection was the source in 79%, methicillin-susceptible S. aureus caused 95% of SABs and 74% of patients received IV flucloxacillin. The median duration of IV and oral antibiotics in the EOS group was 5 (IQR 4-6) and 10 days (IQR 9-14), respectively. Seventy-one percent of patients received flucloxacillin as their EOS agent. Overall, 86% of oral step-down therapy was with beta-lactams. One patient (1%) undergoing EOS had SAB relapse within 90 days. No deaths attributable to SAB occurred within 90 days.

Conclusions. In this low MRSA prevalence LR-SAB cohort, EOS was associated with a low incidence of SAB-related complications. This was achieved with oral beta-lactam therapy in most patients. Larger prospective studies are needed to confirm these findings.

Background: This study summarizes drug resistance analyses in 4 recent phase 2b trials of the respiratory syncytial virus (RSV) fusion inhibitor presatovir in naturally infected adults.

Methods: Adult hematopoietic cell transplant (HCT) recipients, lung transplant recipients, or hospitalized patients with naturally acquired, laboratory-confirmed RSV infection were enrolled in 4 randomized, double-blind, placebo-controlled studies with study-specific presatovir dosing. Full-length RSV F sequences amplified from nasal swabs obtained at baseline and postbaseline were analyzed by population sequencing. Substitutions at RSV fusion inhibitor resistance-associated positions are reported.

Results: Genotypic analyses were performed on 233 presatovir-treated and 149 placebo-treated subjects. RSV F variant V127A was present in 8 subjects at baseline. Population sequencing detected treatment-emergent substitutions in 10/89 (11.2%) HCT recipients with upper and 6/29 (20.7%) with lower respiratory tract infection, 1/35 (2.9%) lung transplant recipients, and 1/80 (1.3%) hospitalized patients treated with presatovir; placebo-treated subjects had no emergent resistance-associated substitutions. Subjects with substitutions at resistance-associated positions had smaller decreases in viral load during treatment relative to those without, but similar clinical outcomes.

Conclusions: Subject population type and dosing regimen may have influenced RSV resistance development during presatovir treatment. Subjects with vs without genotypic resistance development had decreased virologic responses but comparable clinical outcomes.

QPX7728 is a new ultra-broad-spectrum inhibitor of serine and metallo beta-lactamases from a class of cyclic boronates that gave rise to vaborbactam. The spectrum and mechanism of beta-lactamase inhibition by QPX7728 were assessed using purified enzymes from all molecular classes. QPX7728 inhibits class A ESBLs (IC₅₀ range 1-3 nM) and carbapenemases such as KPC (IC₅₀ 2.9±0.4 nM) as well as class C P99 (IC₅₀ of 22±8 nM) with a potency that is comparable or higher than recently FDA approved BLIs avibactam, relebactam and vaborbactam. Unlike those other BLIs, QPX7728 is also a potent inhibitor of class D carbapenemases such as OXA-48 from Enterobacteriaceae and OXA enzymes from A. baumannii (OXA-23/24/58, IC₅₀ range 1-2 nM) as well as MBLs such as NDM-1 (IC₅₀ 55±25 nM), VIM-1 (IC₅₀ 14±4 nM) and IMP-1 (IC₅₀ 610±70 nM). Inhibition of serine enzymes by QPX7728 is associated with progressive inactivation with a high efficiency k₂/K ranging from of 6.3 x 10⁴ (for P99) to 9.9 x 10⁵ M^-1 s^-1 (for OXA-23). This inhibition is reversible with variable stability of the QPX7728-beta-lactamase complexes with target residence time ranging from minutes to several hours: 5-20 minutes for OXA carbapenemases from A. baumanii, ~50 minutes for OXA-48 and 2-3 hours for KPC and CTX-M-15. QPX7728 inhibited all tested serine enzymes at 1:1 molar ratio. Metallo-beta-lactamases NDM, VIM, and IMP were inhibited by a competitive mechanism with fast-on-fast-off kinetics, with K_is of 7.5±2.1 nM, 32±14 nM and 240±30 nM for VIM-1, NDM-1 and IMP-1, respectively. QPX7728 ultra-broad-spectrum of BLI inhibition combined with its high potency enables combinations with multiple different beta-lactam antibiotics.

Leishmania major is the causative agent of cutaneous leishmaniasis (CL). No human vaccine is available for CL and current drug regimens present several drawbacks such as emerging resistance, severe toxicity, medium effectiveness, and/or high cost. Thus, the need for better treatment options against CL is a priority. In the present study, we validate the enzyme methionine aminopeptidase-1 (MetAP1), a metalloprotease that catalyzes the removal of N-terminal methionine from peptides and proteins, as a chemotherapeutic target against CL infection. The in vitro antileishmanial activity of eight novel MetAP1 inhibitors (OJT001-OJT008) were investigated. Three compounds OJT006, OJT007, and OJT008 demonstrated potent anti-proliferative effect in macrophages infected with L. major amastigotes and promastigotes at submicromolar concentrations, with no cytotoxicity against host cells. Importantly, the leishmanicidal effect was diminished by almost 10-fold in transgenic L. major promastigotes overexpressing MetAP1_LM in comparison to wild-type promastigotes. Furthermore, the in vivo activity of OJT006, OJT007, and OJT008 were investigated in L. major-infected BALB/c mice. In comparison to the control group, OJT008 significantly decreased footpad parasite load by 86%, and exhibited no toxicity against in treated mice. We propose MetAP1 inhibitor OJT008 as a potential chemotherapeutic candidate against CL infection caused by L. major infection.

Malaria parasites invade and replicate within red blood cells (RBCs), extensively modifying their structure and gaining access to the extracellular environment by placing the plasmodial surface anion channel (PSAC) into the RBC membrane. Expression of members of the cytoadherence linked antigen gene 3 (clag3) family is required for PSAC activity, a process that is regulated epigenetically. PSAC is a well-established route of uptake for large, hydrophilic antimalarial compounds and parasites can acquire resistance by silencing clag3 gene expression, thereby reducing drug uptake. We found that exposure to sub-IC50 concentrations of the histone methyltransferase inhibitor chaetocin caused substantial changes in both clag3 gene expression and RBC permeability, reversing acquired resistance to the antimalarial compound blasticidin S that is transported through PSAC. Chaetocin treatment also altered progression of parasites through their replicative cycle, presumably by changing their ability to modify chromatin appropriately to enable DNA replication. These results indicate that targeting histone modifiers could represent a novel tool for reversing epigenetically acquired drug resistance in P. falciparum.

Continuous spread of antimalarial drug resistance is a threat to current chemotherapy efficacy. Therefore, characterizing the genetic diversity of drug resistance markers is needed to follow treatment effectiveness and further update control strategies. Here, we genotyped Plasmodium falciparum resistance gene markers associated with sulfadoxine-pyrimethamine (SP) and artemisinin-based combination therapy (ACT) in isolates from pregnant women in Ghana. The prevalence of the septuple IRNI-A/FGKGS/T pfdhfr/pfdhps haplotypes including the pfdhps A581G and A613S/T mutations was high at delivery among post-SP treatment isolates (18.2%) compared to those of first-antenatal care (before initiation of intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy with sulfadoxine-pyrimethamine (IPTp-SP); 6.1%; p = 0.03). Regarding the pfk13 marker gene, two non-synonymous mutations (N458D and A481C) were detected at positions previously related to artemisinin resistance in isolates from Southeast-Asia. These mutations were predicted in silico to alter the stability of the pfk13 propeller-encoding domain. Overall, these findings highlight the need for intensified monitoring and surveillance on additional mutations associated with increased SP resistance as well as emergence of resistance against artemesinin derivatives.

Lipid II is an essential precursor of the bacterial cell wall biosynthesis and thereby an important target for various antibiotics. Several lanthionine-containing peptide antibiotics target lipid II with lanthionine-stabilized lipid II-binding motifs. Here, we used the biosynthesis system of the lantibiotic nisin to synthesize a two lipid II binding motifs-containing lantibiotic, termed TL19, which contains the N-terminal lipid II binding motif of nisin and the distinct C-terminal lipid II binding motif of one peptide of the two-component haloduracin (i.e. HalA1). Further characterization demonstrated that (i) TL19 exerts 64-fold stronger antimicrobial activity against E. faecium than nisin (1-22), which has only one lipid II binding site, and (ii) both the N- and C-terminal domains are essential for the potent antimicrobial activity of TL19, as evidenced by mutagenesis of each single and double domains. These results show the feasibility of a new approach to synthesize potent lantibiotics with two different lipid II binding motifs to treat specific antibiotic-resistant pathogens.

The quinoline MK-571 is the most commonly used inhibitor of multidrug resistance protein-1 (MRP-1) but was originally developed as a cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLTR1) antagonist. While studying the modulatory effect of MRP-1 on anti-hepatitis C virus (HCV) direct acting-antivirals (DAA) efficiency, we observed an unexpected anti-HCV effect of compound MK-571 alone. This anti-HCV activity was characterized in Huh7.5 cells stably harboring a subgenomic genotype 1b replicon. A dose-dependent decrease of HCV RNA levels was observed upon MK-571 administration, with an EC₅₀ of 9±0.3 μM and a maximum HCV RNA level reduction of approximatively 1 Log₁₀. MK-571 also reduced the replication of the HCV full-length J6/JFH1 model in a dose-dependent manner. However, probenecid and apigenin homodimer (APN), two specific inhibitors of MRP-1, had no effect on HCV replication. In contrast, the CysLTR1 antagonists SR2640 increased HCV-SGR RNA levels in a dose-dependent manner, with a maximum increase of 10-fold. In addition, a combination of natural CysLTR1 agonist (LTD4) or antagonists (zafirlukast, cinalukast, and SR2640) with MK-571 completely reversed its antiviral effect, suggesting its anti-HCV activity is related to CysLTR1 rather to MRP-1 inhibition. In conclusion, we showed that MK-571 inhibits HCV replication in hepatoma cell cultures by acting as a CysLTR1 receptor antagonist, thus unraveling a new host-virus interaction in the HCV life cycle.

Since 2012, single low dose of primaquine (SLDPQ, 0.25mg/kg) has been recommended with artemisinin-based combination therapies, as first-line treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria, to interrupt its transmission, especially in low transmission settings of multidrug, including artemisinin, resistance. Policy makers in Cambodia have been reluctant to implement this recommendation due to primaquine safety concerns and lack of data on its efficacy.

In this randomized controlled trial, 109 Cambodians with acute uncomplicated P. falciparum malaria received dihydroartemisinin-piperaquine (DP) alone or combined with SLDPQ on the first treatment day. Transmission-blocking efficacy of SLDPQ was evaluated on Days 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 and recrudescence by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) (gametocyte prevalence) and membrane-feeding assays with Anopheles minimus mosquitoes (gametocyte infectivity). Without the influence of recrudescent infections, DP+SLDPQ reduced gametocyte carriage 3 fold compared to DP. Of 48 patients tested on Day 0, only three patients were infectious to mosquitoes (~6%). Post-treatment, three patients were infectious: on D14 (3.5%, 1/29), and on the first and seventh day of recrudescence (8.3%, 1/12 for each); this overall low infectivity precluded our ability to assess its transmission blocking efficacy.

Our study confirms effective gametocyte clearance of SLDPQ when combined with DP in multidrug resistant P. falciparum and the negative impact of recrudescent infections due to poor DP efficacy. Artesunate-mefloquine (ASMQ) has replaced DP and ASMQ-SLDPQ has been deployed to treat all P. falciparum symptomatic patients to further support the elimination of multidrug resistant P. falciparum in Cambodia.

Objectives: Antibiotic combination therapy is used for severe infections caused by multidrug-resistant (MDR) Gram-negative bacteria. Yet, data of which combinations are most effective is lacking. This study aimed to evaluate the in vitro efficacy of polymyxin B in combination with 13 other antibiotics against four clinical strains of MDR Pseudomonas aeruginosa.

Methods: We evaluated the interactions of polymyxin B in combination with amikacin, aztreonam, cefepime, chloramphenicol, ciprofloxacin, fosfomycin, meropenem, minocycline, rifampicin, temocillin, thiamphenicol or trimethoprim by automated time-lapse microscopy using predefined cut-off values indicating inhibition of growth (≤10⁶ CFU/mL) at 24 h. Promising combinations were subsequently evaluated in static time-kill experiments.

Results: All strains were intermediate or resistant to polymyxin B, anti-pseudomonal β-lactams, ciprofloxacin and amikacin. Genes encoding β-lactamases (e.g., bla_PAO and bla_OXA-50) and mutations associated with permeability and efflux were detected in all strains. In the time-lapse microscopy experiments, positive interactions were found with 39 of 52 antibiotic combination/bacterial strain setups. Enhanced activity was found against all four strains with polymyxin B used in combination with aztreonam, cefepime, fosfomycin, minocycline, thiamphenicol and trimethoprim. Time kill experiments showed additive or synergistic activity with 27 of the 39 tested polymyxin B combinations, most frequently with aztreonam, cefepime, and meropenem.

Conclusion: Positive interactions were frequently found with the tested combinations, also against strains that harboured several resistance mechanisms to the single drugs and with antibiotics that are normally not active against P. aeruginosa. Further study is needed to explore the clinical utility of these combinations.

β-lactam resistance in Staphylococcus aureus limits treatment options. Stp1 and Stk1, a serine-threonine phosphatase and kinase respectively, mediate serine-threonine kinase (STK) signaling. Loss of function point mutations in stp1 were detected among laboratory passaged, β-lactam resistant S. aureus strains lacking mecA and blaZ, the major determinants of β-lactam resistance in the bacteria. Loss of Stp1 function facilitates β-lactam resistance of the bacteria.

Carbapenems are currently the preferred agents for the treatment of serious Acinetobacter infections. However, whether cefepime/cefpirome can be used to treat Acinetobacter bloodstream infection (BSI) if it is active against the causative pathogens is not clear. This study aimed to compare the efficacy of cefepime/cefpirome and carbapenem monotherapy in patients with Acinetobacter BSI. The population included 360 patients with monomicrobial Acinetobacter BSI receiving appropriate antimicrobial therapy admitted to four medical centres in Taiwan in 2012–2017. The predictors of 30-day mortality were determined by Cox regression analysis. The overall 30-day mortality rate in the appropriate antibiotic treatment group was 25.0% (90/360 patients), respectively. The crude 30-day mortality rates for cefepime/cefpirome and carbapenem therapy were 11.5% (7/61 patients) and 26.3% (21/80 patients), respectively. The patients receiving cefepime/cefpirome/carbapenem therapy were infected by Acinetobacter nosocomialis (51.8%), A. baumannii (18.4%) and A. pittii (12.1%). After adjusting for age, Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score, invasive procedures, and underlying diseases, cefepime/cefpirome therapy was not independently associated with a higher or lower 30-day mortality compared to the carbapenem therapy. SOFA score (hazard ratio [HR], 1.324; 95% confidence interval [CI], 1.137–1.543; P < 0.001) and neutropenia (HR, 7.060; 95% CI, 1.607–31.019; P = 0.010) were independent risk factors for 30-day mortality of patients receiving cefepime/cefpirome or carbapenem monotherapy. The incidence density of 30-day mortality for cefepime/cefpirome versus carbapenem therapy was 0.40% versus 1.04%. The therapeutic response of cefepime/cefpirome therapy was comparable to that of carbapenems among patients with Acinetobacter BSI receiving appropriate antimicrobial therapy.

Carbapenem-resistant Gram-negative pathogens are a critical public health threat and there is an urgent need for new treatments. Carbapenemases (β-lactamases able to inactivate carbapenems) have been identified in both serine β-lactamase (SBL) and metallo β-lactamase (MBL) families. The recent introduction of SBL carbapenemase-inhibitors has provided alternative therapeutic options. Unfortunately, there are no approved inhibitors of MBL-mediated carbapenem-resistance and treatment options for infections caused by MBL-producing Gram-negatives are limited. Here, we present ZN148, a zinc-chelating MBL-inhibitor capable of restoring the bactericidal effect of meropenem and in vitro clinical susceptibility to carbapenems in >98% of a large international collection of MBL-producing clinical Enterobacterales strains (n=234). Moreover, ZN148 was able to potentiate the effect of meropenem against NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae in a murine neutropenic peritonitis model. ZN148 showed no inhibition of the human zinc-containing enzyme glyoxylase II at 500 μM and no acute toxicity was observed in an in vivo mouse model with cumulative dosages up to 128 mg/kg. Biochemical analysis showed a time-dependent inhibition of MBLs by ZN148 and removal of zinc ions from the active site. Addition of exogenous zinc after ZN148 exposure only restored MBL activity by ~30%, suggesting an irreversible mechanism of inhibition. Mass-spectrometry and molecular modelling indicated potential oxidation of the active site Cys221 residue. Overall, these results demonstrate the therapeutic potential of a ZN148-carbapenem combination against MBL-producing Gram-negative pathogens and that ZN148 is a highly promising MBL inhibitor, capable of operating in a functional space not presently filled by any clinically approved compound.

Ibrexafungerp (formerly SCY-078) is a semisynthetic triterpenoid and potent (1->3)-β-D-glucan synthase inhibitor. We investigated the in vitro activity, pharmacokinetics, and in vivo efficacy of ibrexafungerp (SCY) alone and in combination with anti-mould triazole isavuconazole (ISA) against invasive pulmonary aspergillosis (IPA). The combination of ibrexafungerp and isavuconazole in in vitro studies resulted in an additive and synergistic interactions against Aspergillus spp. Plasma concentration-time curves of ibrexafungerp were compatible with linear dose proportional profile. In vivo efficacy was studied in a well established persistently neutropenic NZW rabbit model of experimental IPA. Treatment groups included untreated rabbits (UC) and rabbits receiving ibrexafungerp at 2.5(SCY2.5) and 7.5(SCY7.5) mg/kg/day, isavuconazole at 40(ISA40) mg/kg/day, or combinations of SCY2.5+ISA40 and SCY7.5+ISA40. The combination of SCY+ISA produced in vitro synergistic interaction. There was significant in vivo reduction of residual fungal burden, lung weights, and pulmonary infarct scores in SCY2.5+ISA40, SCY7.5+ISA40, and ISA40-treatment groups vs that of SCY2.5-treated, SCY7.5-treated and UC (p<0.01). Rabbits treated with SCY2.5+ISA40 and SCY7.5+ISA40 had prolonged survival in comparison to that of SCY2.5-, SCY7.5-, ISA40-treated or UC (p<0.05). Serum GMI and (1->3)-β-D-glucan levels significantly declined in animals treated with the combination of SCY7.5+ISA40 in comparison to those treated with SCY7.5 or ISA40 (p<0.05). Ibrexafungerp and isavuconazole combination demonstrated prolonged survival, decreased pulmonary injury, reduced residual fungal burden, lower GMI and (1->3)-β-D-glucan levels in comparison to those of single therapy for treatment of IPA. These findings provide an experimental foundation for clinical evaluation of the combination of ibrexafungerp and an anti-mould triazole for treatment of IPA.

Ceftobiprole medocaril is an advanced-generation cephalosporin prodrug that has qualified infectious disease product status granted by the US-FDA and is currently being evaluated in phase 3 clinical trials in patients with acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSIs) and in patients with Staphylococcus aureus bacteremia. In this study, the activity of ceftobiprole and comparators was evaluated against more than 7,300 clinical isolates collected in the United States from 2016 through 2018 from patients with skin and skin structure infections. The major species/pathogen groups were S. aureus (53%), Enterobacterales (23%), Pseudomonas aeruginosa (7%), β-hemolytic streptococci (6%), Enterococcus spp. (4%), and coagulase-negative staphylococci (2%). Ceftobiprole was highly active against S. aureus (MIC_50/90, 0.5/1 mg/L; 99.7% susceptible by EUCAST criteria; 42% methicillin-resistant S. aureus [lsqb]MRSA[rsqb]). Ceftobiprole also exhibited potent activity against other Gram-positive cocci. The overall susceptibility of Enterobacterales to ceftobiprole was 84.8% (>99.0% susceptible for isolate subsets that exhibited a non-extended-spectrum β-lactamase [lsqb]ESBL[rsqb]-phenotype). A total of 74.4% of P. aeruginosa, 100% of β-hemolytic streptococci and coagulase-negative staphylococci, and 99.6% of Enterococcus faecalis isolates were inhibited by ceftobiprole at ≤4 mg/L. As expected, ceftobiprole was largely inactive against Enterobacterales that contained ESBL genes and Enterococcus faecium. Overall, ceftobiprole was highly active against most clinical isolates from the major Gram-positive and Gram-negative skin and skin structure pathogen groups collected at U.S. medical centers participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program during 2016–2018. The broad-spectrum activity of ceftobiprole, including potent activity against MRSA, supports its further evaluation for the potential ABSSSI indication.